В первой главе книги «Основы остеопатической медицины» говорится о том, что человеческий организм наделен врожденной способностью к саморегуляции, самовосстановлению и поддержанию здоровья. Кто же обеспечивает организм химической энергией для приведения этих механизмов в действие?

Главным действующим лицом является небольшая молекула аденозинтрифосфат (АТФ). Хотя в течение 50 лет считалось, что единственным местом аэробного производства АТФ является клеточная органелла — митохондрия, последние эксперименты показывают, что это не всегда так, и приписывают ей роль нейротрансмиттера, что ставит под сомнение один из основных постулатов биологии.

Внемитохондриальный аденозинтрифосфат

Уже почти 100 лет адениновые нуклеотиды признаны ключевыми молекулами в управлении химической энергией для жизнедеятельности клеток и в регуляции метаболизма. Возможно, еще в абиотическую эпоху аденозинтрифосфат был универсальной разменной монетой в борьбе за химическую энергию жизни.

Со времен так называемой «кислородной катастрофы», когда первозданная атмосфера Земли была обогащена кислородом в количестве, достаточном для эволюции систем, использующих его в качестве акцептора электронов, основная доля ATF в живых организмах синтезируется аэробно, по биохимическому механизму окислительного фосфорилирования. Долгое время считалось, что за окислительное фосфорилирование отвечает исключительно митохондрия, однако она находится в цитозоле или в малодоступных субклеточных областях, а иногда и вовсе лишена митохондрий.

Недавно, благодаря поиску источника молекулы в наружном сегменте палочки сетчатки (ОС, лишенном митохондрий, но очень сильно потребляющем АТФ в процессе зрительной трансдукции, удалось продемонстрировать, что последняя находит метаболическую поддержку в никогда ранее не предполагавшемся внемитохондриальном окислительном фосфорилировании, происходящем непосредственно в ОС.

На основании протеомного анализа очищенных ОС было обнаружено, что они экспрессируют митохондриальный механизм окислительного метаболизма:

• цикл Кребса;
• ферменты электронно-транспортной цепи (ЭТЦ);
• FoF1-АТФ-синтазу, осуществляющие окислительное фосфорилирование.

Аналогичные результаты были получены на интактных миелиновых везикулах и плазматических мембранах глиомы С6 и других раковых клеток.

Происхождение аденозинтрифосфата

Еще меньше известно о происхождении аденозинтрифосфата, который, чтобы оказаться вне клетки, должен обязательно пересечь внутриклеточные мембраны. Это вызывает недоумение, поскольку продукт является цитозольной молекулой, и вызывает споры о механизмах транспорта. Тем не менее, в настоящее время признано, что АТФ высвобождается из многих клеток в ответ на механический стресс, гипоксию, воспаление и некоторые агонисты. Имеются убедительные доказательства экзоцитотического высвобождения продукта из эндотелиальных и уротелиальных клеток; предложены и другие механизмы, включая АТФ-кассетные транспортеры, гемиконнесины, анионные каналы и вольтаж-зависимую плазмалемму.

Высказывалось также предположение, что основным источником молекулы, действующей на пуринергические рецепторы, являются поврежденные или погибшие клетки. Однако автора вряд ли можно убедить в том, что такой сложный механизм, как пуринергическая сигнализация клеток, должен ожидать какого-то неспецифического механизма для высвобождения аденозинтрифосфата в нужном месте и в нужное время.

Учитывая эктоцеллюлярную экспрессию ETC и F1Fo-АТФ-синтазы на плазматической мембране, которые каталитически активны в аэробной внемитохондриальной продукции АТФ, это может быть весьма регулируемым источником эктоцеллюлярной продукции АТФ. Более того, исходя из недавно предложенной модели работы с протонами в центре дыхательных мембран, можно предположить, что аэробный эктоцеллюлярный синтез связан с эндоцеллюлярным синтезом, опять же на плазматической мембране с помощью АТФ-синтаз, экспрессируемых на клеточной мембране с противоположной ориентацией, причем обе они получают протоны из центра мембраны: таким образом, разделения ролей для аденозинтрифосфата не происходит. Не эндоцеллюлярная, метаболическая роль, а затем эктоцеллюлярная, сигнальная роль, а эктоцеллюлярное проявление цитозольного метаболизма, действующее как сигнальщик для внешней среды клетки.

Нейромедиатор вегетативной системы

Помимо ключевой роли в качестве универсальной обменной валюты химической энергии, АТФ известна как нейромедиатор вегетативной нервной системы, высвобождающийся, например, вместе с норадреналином из варикозного узла симпатического нерва, способный вызывать нейронную сигнализацию. АТФ высвобождается из первичных афферентных сенсорных нервных терминалей в спинном мозге, в центральном болевом пути, а также выступает в качестве ко-трансмиттера в центральной нервной системе (ЦНС) вместе с глутаматом, норадреналином (НА), ГАМК, ацетилхолином и дофамином.

После высвобождения из нейронов и ненейронных клеток аденозинтрифосфат подвергается быстрому ферментативному гидролизу до АМФ и аденозина под действием экто-нуклеотидаз. Трансмиттерное действие АТФ и его метаболитов обусловливает так называемую пуринергическую передачу (по химическому составу аденин является пурином), при которой они действуют через специфические рецепторы в виде ионных каналов (подтипы P2X и P1) или рецепторов, связанных с G-белками (подтип P2Y), широко экспрессируемых в ЦНС .

Пуринергическая передача регулирует синаптическую силу нейронов, сужение/релаксацию кровеносных сосудов, дифференцировку олигодендроцитов и миелинизацию. Олигодендроциты — это клетки ЦНС, которые вырабатывают миелин-липидную оболочку некоторых нервных волокон, обеспечивающую быструю передачу нервных импульсов. Отвечая на высвобождение аденозинтрифосфат, астроциты в ЦНС осуществляют межклеточную коммуникацию через метаботропные P2Y-рецепторы (подтип P2Y1), активация которых вызывает повышение уровня внутриклеточного кальция.

Аденозинтрифосфат: физиология и патофизиология

Сигнализация, обусловленная высвобождением АТФ нервными волокнами во время электрической активности между нейронами, астроцитами и предшественниками олигодендроцитов (OPC), является ключевым регулятором миграции, пролиферации и дифференцировки OPC через P2Y1 и P2X7 и, таким образом, ключевого процесса миелинизации.

Интерес представляет физиология и патофизиология пуринергической ко-трансмиссии. Она опосредует нейромодуляцию пролиферации, дифференцировки и гибели клеток, а также участвует в когнитивных и высших функциях. Аденозин причастен к феномену мигрени: во время приступа его уровень в крови повышается на 47 %. Он также является одним из молекулярных коррелятов сна: превращение АТФ/аденозина регулирует циклы сон-бодрствование. Исследования показывают, что при патологических состояниях повышается котрансляция адениловых нуклеотидов. Травмы, ишемия и инсульт вызывают высвобождение продукта из различных клеток ЦНС, которое может действовать частично как усугубляющее повреждение нейронов, частично как защитный механизм. Рецептор, участвующий в нарушениях ЦНС, по-видимому, относится к подтипу P2X7. Его антагонисты изучаются для лечения таких нейродегенеративных заболеваний, как:

• болезни Альцгеймера;
• Хантингтона;
• рассеянный склероз и гипертония.

Имеются четкие доказательства экзоцитотического везикулярного высвобождения АТФ нервами. Кроме того, известно множество не везикулярных механизмов высвобождения молекулы клетками, не являющимися нейронами, которые могут иметь более широкий спектр функций синаптического высвобождения. В нервной системе существует зависимая от активности коммуникация между нервными волокнами и миелинизирующими глиальными клетками, что стимулировало исследования механизмов высвобождения аденозинтрифосфата из аксонов и других несинаптических областей. Это несинаптическое и невезикулярное высвобождение является новым механизмом активно-зависимого высвобождения нейротрансмиттеров из аксонов, имеющим особое значение для ATF и нейрон-глиальной сигнализации.

Известно, что производство аденозинтрифосфата тесно связано с потреблением кислорода. Способность эктопически обрабатывать кислород митохондриями, как это происходит в наружном сегменте палочки сетчатки (ОС), является основным причинным механизмом генерации реактивных форм кислорода непосредственно в ОС. Это представляет потенциальную опасность, учитывая, что сетчатка является тканью, потребляющей наибольшую долю кислорода в организме. Действительно, потребление кислорода электронно-транспортной цепью (ЭТЦ) неразрывно связано с выработкой определенной квоты реактивных форм кислорода, которые, в свою очередь, вызывают окислительный стресс, являющийся известным патогенетическим механизмом большинства нейродегенеративных заболеваний сетчатки (диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации, ВМД), а также центральной и периферической нервной системы.

Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе рассеянного склероза.

Реактивные формы кислорода причастны к демиелинизации и повреждению аксонов при РС — заболевании, при котором, как было показано, неэффективность клеточных систем антиоксидантной защиты в ЦНС приводит к повреждениям. Снижение или повреждение функционирования внемитохондриального аденозинтрифосфата приводит к увеличению продукции реактивных форм кислорода, вызывая хронический окислительный стресс и гипометаболизм с несбалансированным клиренсом поврежденных или состарившихся белков.

Недавно на модели демиелинизирующего заболевания человека — болезни Шарко-Мари-Тута 1А — мы показали, что хронически демиелинизированные нейроны рекрутируют митохондрии в энергетически ослабленное нервное волокно, и предположили, что это механизм компенсации функции митохондрий, утраченной при демиелинизации.